|
|
|
|
4) Down Sendromu (ve diğer Aneuploidi sendromları): |
|
|
Down sendromu, (47,XY,+21), adını ilk kez 1866 yılında yazdığı bir raporda zeka özürlü çocuklar arasında davranış ve fizik bulgular bakımından bariz farklılılar gösteren en az iki özgün grup olduğunu tarif eden John Langdon Down’dan almaktadır. John Langdon Down aslında bir hekim değil zeka özürlü çocuklar için bir bakım evinin müdürü olarak bu gözlemi yapmış ve raporunda tarif ettiği “Mongoloids” grubu hastalar bugün Down sendromu hastalığı olarak adlandırdığımız Trizomi-21 hastalarıdır. [John Langdon Down’un tarif ettiği diğer grup ise konjenital hipotirodizm veya iyot eksikliği sonucu oluşan “Cretins” (Kretenizm) grubudur.]
Down sendromunun tanısı yeni doğanda hastalığın özgün fizik bulgularının genetik testlerle onaylanmasıyla konur. Hastalığın erken özgün bulguları; yaygın hipotoni ve hipotonus, basık (Mongoloid) bir yüz ifadesi ve küçük bir burun, displastik anormal bir kulak kepçesi, eklemlerin aşırı esnekliği (Hiperfleksibilite), avuç içerisinde tek bir palmar çizgi, genel yüz yapısına göre büyük bir dil ve epikantar kanatlar (her iki gözün iç kenarında fazladan deri kanatları) olarak sıralanabilir. Hastanın yaşı ilerledikçe tipik yüz bulguları daha belirginleşir ve tabloya öğrenme güçlüğü ile kendini gösteren zeka geriliği eşlik eder. Hastaların yaşam beklentisi 25 ila 49 yaş ile sınırlıdır. Hastalarda genellikle ölüm etkeni olan ve klinik tabloya sıklıkla eşlik eden ek patolojiler konjenital kalp hastalıkları, demans, hipotiroidizm ve lösemi dir. (Daha fazla bilgi için bu linki tıklayınız.)
Diğer tüm trizomi hastalıkları gibi klasik olarak Down Sendromunun etiyolojisi (%96 olguda) mayoz bölünme esnasında kromozom çiftinin biribirinden ayrılamaması (Nondisjunction) sonucu gamette fazladan bir ek kromozom bulunmasıdır. Bu yolla gelişen Down Sendromu olgularının % 90’ında bu anomalinin anneden geldiği ve hastalık ensidansının gebelik anındaki anne yaşı ile doğru orantılı olduğu gösterilmiştir. Özetle, Down sendromu de-novo (yeni gelişen) bir genetik anomali sonucu oluştuğundan reprodüktif çağda olan tüm bireyler, kendileri tamamen sağlıklı olsalar dahi, hasta bir bebeğe sahip olma riski altındadır ve bu risk bilhassa kadınlar için ilerleyen yaş ile birlilkte artmaktadır. Nondisjunction olgusunun moleküler mekanizması ve maternal yaşın ötesinde başka hangi bireysel faktörlerin trizomi riskini arttırdığı halen aktif olarak araştırılmaktadır.
Down sendromu vakalarının yaklaşık % 3’ünde moleküler genetik etiyoloji Robertsonian Translocation olarak adlandırdığımız bir kromozomal translokasyon (yer değüştirme) dir. Bu olgularda 21. (yirmibirinci) kromozomun yanısıra bir ikinci otozomal kromozomda, genelliıkle 14. (ondördüncü) kromozomda, kırıklar oluşur ve 21. kromozomun bir kısmı fazladan bu bölgeye eklenir. Mayoz bölünme sonucu bu patolojik kromozomun yanısıra normal bir 21. kromozomu taşıyan gametin döllenmesi Down sendromuna yol açar. Bu tip kısmi translokasyonlarda kromozom sayısı aynı kalmakla beraber bebeğin genomuna 21. kromozoma dair genlerin büyük bir kısmı için fazladan bir üçüncü kopya eklenmiş olur. Ancak unutulmamalıdır ki eğer dengeli bir translokasyonu taşıyan her iki patolojik kromozom aynı gemete taşınır ise bu dengeli gametin döllenmesi sonucu hasta değil ancak Down Sendromu için taşıyıcı bir birey oluşur. Bu sebeple atipik Down sendromu aile öyküsü veren veya hasta bireyde Robertsonian translokasyonun saptandığı tüm olgularda ebeveynler taşıyıcılık yönünden taranmalıdır.
Down sendromunda asemptomatik taşıyıcılar dışında dikey geçiş nadiren görülür. Zira erkek hastalar tipik olarak infertildir (ancak literatürde rapor edilmiş en azından iki istisna olgu mevcuttur). Kadın hastalar aslında fertil olmalarına rağmen yaşam süresinin kısıtlılığı ve sosyo-kültürel sebeplerle genellikle çocuk sahibi olamadan kaybedilir.
Down sendromunun görülme ensidansı yaklaşık 800 ila 1000 canlı doğumda bir (ortalama ensidans 1:950) olarak kabul edilmektedir. Ancak unutulmamalıdır ki ileri anne yaşı gibi geri dönüşümü olmayan risk faktörlerinin ensidansa etkisinden dolayı Down sendromu hastası çocuk sahibi çiftlerin mükerrer gebeliklerinde bu ensidans 1:100 (en az 10 kat daha fazla) ve taşıyıcı bireyler için ise %50 dir.
Down sendromu ve diğer tüm trizomi grubu genetik anomalilerin kesin moleküler tanısı tanı bir sitogenetik test yöntemi olan FISH (Fluorescent in-situ hybridization) tekniği ile taranan kromozoma ait özgün bölgenin fazladan üçüncü bir kopyasının bulunduğunun gösterilmesiyle konur. FISH testinin klasik karyotiplemeye nazaran en büyük avantajı interfaz hücrelerde uygulanır olmasıdır.
Down sendromu için diagnostik olmamakla beraber hamilelikte bir ön tarama testi olarak düşük ve orta risk grupları için (şüpheli aile öyküsü veya 35 yaşından sonraki tüm gebeliklerde) biyokimyasal “Üçlü test = Triple Test“ önerilebilir. Üçlü testte annenin AFP (alpha-fetoprotein), uE3 (unconjugated estriol) ve hCG-β (human chorionic gonadotropin - beta subunit) değerleri tesbit edilir ve her üç testin popülasyon ortalamasına göre kaç kat arttığı MoM (= Multiples of Median) cinsinden rapor edilir. Üçlü testin yüksek riski işaret ettiği olgularda kesin tanı için moleküler genetik testlere başvurulmalıdır. Ne var ki, yüksek risk gruplarında (atipik aile öyküsü veya daha önce Down sendromu tanısı konmuş bir çocuk sahibi olunması gibi 1:250 ve üzeri risk gruplarında) biyokimyasal testlerin yalancı negatif sonuçların çokluğundan dolayı bir anlamı yoktur. Bu olgularda tercih edilmesi gereken tanı ve tarama yöntemi amniosentez yoluyla prenatal FISH testidir.
Diğer Trizomi Sendromları:
Trizomi (her hangi bir kromozomun fazladan bir üçüncü kopyasının olması) insan ebbryolarında en sık görülen genetik anomalidir. Giriş bölümünde de belirttiğimiz gibi, çoğunlukla genetik anomaliler sebebiyle normal çiftlerde döllenen yumurtaların yaklaşık %30 ila %40’ı rahim içine dahi yerleşmeden gizli düşük halinde kaybedilmektedir. Bu olgular da eğer ensidansa katılırsa Trizomi olgusunun tüm gebelıklerin en azından %5’inde var olduğu görülür. Ancak klinik olarak canlı doğanlarda en sık görilen Trizomi Down senromu (Trizomi 21) dir. Aşağıda yeni doğanlarda görülmesi olası ve genetik tanı yöntemleri konusunda firmamızın yardımcı olabileceği bazı Trizomi/Aneuploidi sendromlarını yanlızca sendrom adı, yaklaşık görülme ensidansı ve hastalığa yol açan krozomun sayısına göre sıralıyoruz.
Karyotip Ensidans Sendrom Trizomi 13 (47,XY,+13) 1:10,000 Patau Sendromu Trizomi 18 (47,XY,+18) 1:6,000 Edwards Sendromu Monozomi X (45,X) 1:3,000 ♀ Turner Sendromu Trizomi X (47,XXX) 1:1,000 ♀ Karyotip (47,XXY) 1:1,000 ♂ Klinefelter Sendromu Karyotip (47,XYY) 1:1,000 ♂
Ancak unutulmamalıdır ki bazı trizomiler sub-klinik olarak seyredebilmekte ve belki hiç bir zaman tanı almamaktadır. Örneğin 47,XYY karyotipte hastalığın tek belirtisi bu erkeklerin biraz daha uzun boylu olmaları ve ortalama IQ zeka düzeyinin yaklaşık 10-15 puan altında hafif bir zeka geriliği sergilemeleridir. Ancak ilginç olan husus bu sendromun canlı doğan erkek bebeklerde yaklaşık 1:1000 gibi bir ensidansla görülmesine nazaran sendromun görilme ensidansının ABD’de tutuklu erkekler arasında 1:30 gibi çok, çok yüksek olmasıdır. Ne yazıkki Türkiye’de bu sendromun ve diğer birçok genetik anomalinin ne genel popülasyonda nede alt popülasyonlarda ensidansı hakkında kapsamlı ve güvenilir veriler mevcut değildir.
Not: Yukarıda yer almayan diğer aneuploidi sendromları hakkında bilgi almak veya moleküler tanı uygulamaları hakkında bilgi edinmek için Gökay-BIOTECH’e başvurunuz. Down sendromu da dahil olmak üzere tüm otozomal trizomiler XY karyotip olarak gösterilmiştir. Doğal olarak bu sendromlara XX karyotip olarak da rastlamak mümküdür.
|
|
