|
|
|
|
2) Cockayne Sendromu: |
|
|
Cockayne sendromu gerçekten nadir rastlanan ancak hemen, hemen istisnasız olarak hastayı çok erken yaşta ölüme götüren ağır bir genetik hastalıktır. Hastalığın görülme hızı tam olarak bilinmemekle beraber yaklaşık her 100,000 canlı doğumda bir olarak kabul edilmektedir. Ne var ki, Cockayne sendromu otozomal resesif geçiş gösteren bir hastalık olduğundan, akraba evliliğinin yoğun olduğu veya izole bir yaşam tarzı sürdüren topluluklarda hastalık ensidansının bu genel ortalamadan daha yüksek olabileceği varsayılmalıdır. Sendrom hastalığı ilk kez 1933 tarihli kitabında bir genodermatoz olarak tarif eden İngiliz hekim Edward Alfred Cockayne’in adıyla anılmaktadır. Hastalığın temel bulguları güneş ışığına hassasiyet, cücelik ve erken yaşlanma belirtileri ile karakterize git gide ağırlaşan bir seyir göstermesidir.
Cockayne sendromu klinik olarak Tip I ve Tip II olmak üzere iki ana hastalık grubuna ayrılır (Tip III Cockayne sendromu geç bulgu veren bir varyant olarak tarif edilmişse de bu varyanta dair kesin bir moleküler genetik defekt henüz gösterilemediğinden varlığı tartışmalıdır). Hastalığın klasik ve en yaygın olarak görülen şekli Tip I “classic” Cockayne sendromudur. Bu gruptaki hastalar normal bir prenatal gelişme gösterir ve doğumda hiçbir bulgu vermez. Ancak bir, iki yaşından sonra hastalarda gelişme bozuklukları, büyüme geriliği ve diğer semptomlar ortaya çıkmaya başlar. Tanı konduğunda genellikle boy, kilo ve baş çevresi beşinci persentilin çok altında dır. Hastalarda nörodejeneratif tablo hızla ilerler ve kısa zamanda görme, işitme kaybı, periferik ve merkezi sinir sistemi bozukluklarına bağlı bedensel sakatlıklar gelişir. Hastalar genellikle ilerleyen bulgular ve nörolojik kayıplar sonucu buluğ çağında (10 ila 20 yaşları arasında) vefat eder.
Tip II “connatal” Cockayne sendromu, bir diğer adıyla serebro-okülo-fasiyel sendrom (COFS), yada Pena-Shokeir sendromu, ise daha nadir görülmekle beraber klinik tablonun alışılagelenden daha ağır seyrettiği olgulardır. Bu gruptaki hastalarda tipik olarak doğumda bariz büyüme geriliği vardır ve, eğer anne doğumdan önce takip edilmişse, bu olgularda çoğunlukla prenatal gelişme bozukluğuna da rastlanır ( bu hastalarda tipik olarak son trimesterde ultrasonografik olarak tayin edilen fetus yaşı son adet tarihiyle çelişir). Bu bebeklerde genellikle konjenital katarakt ve/veya bazı ek konjenital yapısal anomaliler daha en baştan tabloya eşlik eder ve doğumdan sonraki ilk yıllarda bu bebeklerde çok az ve yavaş bir nörolojik gelişme gözlenir. Kısa zamanda hastalarda kifoz, sikoliyoz veya eklem bozuklukları gibi ortopedik bozukluklar gelişir ve çoğunlukla hasta okul yaşından evvel kaybedilir.
Tip I Cockayne sendromunda klinik tanı yenidoğanlarda ve okul öncesi çağda iki majör ve bir minör kriterin yanısıra moleküler genetik taestlerle DNA onarımında bozukluk olduğunun gösterilmesi ile konur. Daha ileri yaşlarda ise klinik tanı için moleküler tanı şartı aranmaz, tanı için iki majör ve üç minör kriterin varlığı yeterlidir. Cockayne sendromu tanısında aranacak majör kriterler postnatal büyüme geriliği (2 yaş itibarıyla beşinci persentilin altında olmak) ve ilerleyici karekterde nörolojik disfonksiyon, davranış bozuklukları veya zeka yeti kaybıdır. Minör kriterler ise, güneş ışığına cildin aşırı duyarlı olması (Xeroderma da olduğu gibi kuru bir cilt yapısı şart değildir) (%75 olguda), EMG veya biyopsi ile saptanmış periferik nöropati (%65 olguda), retinopati (%55 olguda), katarakt (%36 olguda), sinirsel işitme kaybı (%60 olguda), dişte çürükler (%86 olguda), tipik kaşektik cücelikle beraber yaşlı görünümde ince cilt yapısı (>%70 olguda), radyografik olarak kalınlaşmış kafatası yapısı, epifizlerin yaşla uyumsuz erken kapanmış olması dır (>%70 olguda).
Cockayne sendromu otozomal resesif bir hastalık olduğundan hastalığın görülebilmesi için hem annenin hemde babanın taşıyıcı olması gereklidir. Yine aynı sebeple bir çiftin Cockayne sendromu tanısı almış bir çocuk sahibi olması bu çift için ileri gebeliklerde hastalığın görülme riskinin %25 (yani 4 te 1) gibi korkutucu derecede yüksek olduğu veya bir başka deyişle %75 olasılıkla (4 te 3) çocukların ya taşıyıcı yada hasta olacağı anlamına gelir. Bu sebeple tanı konan ailelere mutlak suretle genetik danışmanlık hizmeti sunulmalıdır.
Cockayne sendromu, aslında farklı klinik tiplerinin olmasından da anlaşılacağı üzere, moleküler mekanizma bakımından heterojen bir gurup anomaliyi içerir. Hastalığa yol açtığı bilinen iki temel genden birincisi beşinci otozomal kromozomda yer alan (5q12.1) Cockayne syndrome 1 CKN 1 veya bir başka deyişle CSA genidir. Ancak bu gen genellikle Tip I (Klasik) hastalarda ve tüm mutasyon taramaları ortalaması ile hastaların yanlızca %25’inde etken gen olarak gösterilmiştir. CKN 1 geninin sekanslandığı hastalarda bu gen içerisinde yanlız tek tip değil bir çok farklı nokta nutasyonlar (point mutation) olabileceği gibi kısmi silinmelerin (deletion) de olabıleceği gösterilmiştir. Ancak doğrudan moleküler genetik analizlerde Cockayne sendromunun etkeni olarak daha sık görülen ve mutasyonun gen üzerinde ne derece fonksiyon kaybı yarattığına göre doğru orantılı olarak hem Tip I hem de Tip II (connatal) hastalığa yol açtığı bilinen ikinci gen ise onuncu otozomal kromozomda yer alan (10q11) ERCC 6, veya bir baska deyişie CSB genidir (75% olguda). Burada da yine sekanslama ile gen içerisinde çeşitli nokta mutasyonlar ve silinmelerin yanısıra eklenme (insertion) şeklinde mutasyonlar da oluşabileceği gösterilmiştir.
Sendromun en sık görülen moleküler etkeni olan ERCC koplementasyon grubundaki genler, yada uzun açılımıyla “Excision Repair Cross-Complementing genes” grubu genler, hasarlı DNA’nın onarımında rol oynayan genlerdir. CKN 1 geni her ne kadar ERCC grubundan olmasada, CKN 1 aynı holo-kompleksin bir parçası olarak ERCC gen ürünleri ile bereber DNA onarımında (transcription-coupled repair) görev yapmaktadır. Yine ERCC grubundan onüçüncü otozomal kromozomda yer alan (13q22) ERCC 5 geni de Cockayne sendromuyla ilintili olarak kabul edilmektedir. Ancak yine bu gruptan ondokuzuncu otozomal kromozomda yerleşik (19q13.3) ERCC 2 genindeki defektler ise Cokayne sendromuna göre çok daha hafif seyreden bir genodermatoz (deri hastalıği) olan, xeroderma pigmentosum (XP) hastalığının moleküler etkenidir Özetle spesifik mutasyondan ve mutasyona uğrayan genden bağımsız olarak tüm bu hastalarda ortak olan nokta DNA onarımında bir bozukluk olmasıdır.
Genetik analiz kapsamında Cockayne sendromunda halen beş fafklı moleküler tanı yöntemi kullanılmaktadır: 1) Ultraviyole (UV) dayanıklılık testi, 2) RNA sentez testi, 3) UDS testi : “Unscheduled DNA Synthesis” – Zamansız DNA sentez testi, 4) XP Complementation : Xerodrma hücreleriyle (veya mikro enjeksiyonla) komplementasyon testi, 5) Doğrudan mutasyon analizi.
Ancak unutulmamlıdır ki Cokayne sendromu, özellikle 2 yaşından sonra, esasta klinik tanıya dayalı bir hastalıktır ve yukarıda belirtildiği üzere moleküler tanı yanlızca Tip I hastalığın erken tanısı veya Tip II (klasik tipte olmayan) hastaların tanısında ve tanı konmuş ailelerde ileri gebeliklerde prenatal test olarak değer taşır. Genetik analizda tercih edilmesi önerilen tanı yöntemi ise Ultraviyole (UV) dayanıklılık testidir. Bu test rutın olarak deriden alınan fibroblastlarla yapılmaktadır ancak gereği halinde kandan alınan lenfoblastlar ve prenatal tanı amacıyla 16 ila 18 haftalarda amniozentez ile alınan fetal hücreler üzerinde de yapılabilir. Kısaca, alınan hücreler yapay ortamda çoğaltılır ve belli dozda ultraviyole (mor ötesi) ışınına maruz bırakıldıkan sonra logaritmik bir skalada hücrelerin mJul/cm2 cinsinden ışın dozuna dayanıklılık eğrisi çıkarılır. Hastalardan alınan hücrelerin standard eğriye nazaran çok daha düşük dozlarda bile çoğalma yetisini kaybettiği gözlenir. Doğrudan mutasyon tayini ise Cokayne sendromunda şimdilik deneysel amaçlı genetik analizler kapsamındadır ve mutasyonların çeşitliliğinden dolayı Ultraviyole (UV) dayanıklılık testine nazaran çok daha zaman alıcı ve pahalıdır.
Cokayne sendromunun görülme sıklığı çok nadir olduğundan klinik uygulamada prediktif genotipleme veya taşıyıcılık testlerinin yeri çok sınırlıdır. Ancak aile fertlerinden DNA bankası oluşturulması ileriye dönük bu ailelere doğrudan mutasyon analizi imkanını sağlayabileceğinden mutlaka önerilmelidir. Unutulmamalıdır ki hangi yöntemle tanı konulursa konulsun Cokayne sendromu tanısı konulan tüm ailelere genetik danışmanlık hizmeti verilmeli ve hem birinci hemde ikinci derece akraba evliliklerinden mutlak suretle kaçınılması gerektiği reprodüktif yaşta olan tüm aile fertlerine ulaşılarak izah edilmelidir. Zira hastalığın tanısı ile akrabaların yüksek oranda taşıyıcı oldukları kanıtlanmış olarak kabul edilir.
Resim 1: Cokayne sendromunda en tipik bulgu kaşektik cücelik ve erken yaşlanma belirtileridir. Bu panelde Tıp I Cokayne sendromunun hasta üzerinde yarattığı etkiler açıkca görülmektedir.
|
|
