|
|
||||||||||||||||
|
1) Angelman Sendromu: |
||||||||||||||||
|
Angelman sendromu nadir raslanan bir nöro-genetik hastalıktır. Irklarda görülme hızı çok iyi bilinmemekle beraber yaklaşık ensidansın 15,000 ila 30,000 canlı doğumda bir olduğu kabul edilmektedir. Sendrom ilk kez 1965 yılında hastalığı tarif eden İngiliz doktor Harry Angelman’a atfedilmiştir. Hastalığın temel bulguları zeka geriliği, yürüyüş-koordinasyon bozukluğu, konuşma bozukluğu, konvülzyon ve uygunsuz gülümsemelerdir. Hatta bu sebeple hastalık bazen “mutlu kukla (happy puppet)” sendromu olarak da bilinir. Ne var ki, hastalık bulguları çoğunlukla hasta okul öncesi çağa gelene kadar dikkat çekmeyebilir veya başka hastalıklarla karıştırılabilir. Angelman sendromunun klinik tanısında şu hususlara dikkat edilmelidir: (Not: genetik tanı konduğunda diğer klinik bulguların varlığına gerek yoktur.) Prenatal öykü ve doğum hikayesi genellikle normaldir ve yeni doğanda genellikle önemli bir konjenital anomali gözükmez. Baş çevresi ölçümleri normal sınırlar içerisindedir. Ancak ilk altı aydan sonra hastada gelişme bozuklukları ortaya çıkar. Gelişme gecikmiştir ancak dejeneratif bir bulgu veya motor yeti kaybına rastlanmaz. Hastada metabolik, hematolojik ve tüm biyokimyasal analizler normaldir. Radyolojik olarak hem MRI hem de CT ile beyin yapısı normaldir ancak nadiren hafif kortikal atrofiye rastlanabilir. Hastanın yaşı ilerledikçe konuşma güçlüğü, ataksi ve gelişme geriliği belirginleşir. Hastalar sözlü iletişim yerine beden dilini kullanmayı tercih eder ve tipik kolay uyarılabilen, çabuk gülümseyen, ilgi süresi kısa ve sıklıkla ellerini çırpma tarzı hiper-motor aktivite gösteren davranışlar sergilerler. Daha nadiren bazı hastalarda hastanın yaşı ilerledikçe belirginleşen mikrosefali, şaşılık, geniş ağız ve seyrek dişler gibi retarde bir yüz ifadesi yanı sıra genellikle 3 yaşından sonra ortaya çıkan nöbetler ve EEG’de bozukluklar saptanır. Angelman sendromu moleküler genetik mekanizması karmaşık bir o kadarda ilginç bir hastalıktır. Moleküler tanı konmuş vakaların büyük çoğunda 15. kromozomun uzun kolunun proksimal kısmından küçük bir bölge eksiktir (15q11-q13). Bu sebeple genel olarak bu sendrom “mikro-delesyon sendromları” gurubunda kabul edilir. Ancak ilginç olan Angelman sendronunda söz konusu mikro-delesyonun mutlak surette anneden gelen kromozomda olması dır. Aynı mikro-delesyonun babadan gelen 15. kromozomda olması ise tamamen başka bir hastalığa, Prader-Willi sendromuna yol açar. Bu olgunun sebebi söz konusu kromozom bölgesinin maternal ve paternal kopyalarında farklı şekillerde baskılanmış olmasındandır (genetic imprinting). Her ne kadar Angelman sendromuna yol açan gen veya genlerin fonksiyonel olarak hangileri olduğu konusunda çalışmalar devam etmektedir. Ancak ilk kez bu hastalığın genetik fare modelinin işaret ettiği daha sonra yapılan insan çalışmalarında da tanı konmuş hastaların yaklaşık %5’inde mutasyona uğradığı gösterilen bu bölgeden bir gen ubiquitin ligaz olan UBE3A genidir. Dahası fare modeli özellikle hipokampus ve beyincik bölgelerinde bilhassa maternal UBE3A geninin aktif olduğunu ve paternal genin neredeyse hiç transkripsiyonu olmadığını göstermiştir. Mikro-delesyon olmaksızın gelişen Angelman sendromu vakalarında gösterilmiş olan bir diğer mekanizma ise 15. kromozomun tek ebeveynden çift kopya geçmesi (uniparental disomy) ile oluştuğudur. Tahmin edileceği üzere eğer hastadaki 15. kromozomun her iki kopyası da babadan geliyorsa (paternal uniparental disomy) hastada Angelman sendromu oluşacaktır. Yine mikro-delesyonun olmadığı vakalarda etkin bir diğer moleküler mekanizma ise anneden gelen 15. kromozumun yanlış şekilde baskılanmış olması (genetic imprinting defect) iledir.
Angelman sendromunda moleküler genetik tanı, diğer tüm mikro-delesyon sendromlarında olduğu gibi, tercihen sitogenetik yöntemlerle yapılanlardır. Örneğin yüksek çözünürlükte prometafaz band boyaması ile yapılan karyotipleme ve/veya FISH (Fluorescent in-situ hybridization) tekniği ile 15q11-13 bölgesinin işaretlenmesi ile tanı konur. FISH tekniği ile hastaların en az %70’inde lokus kaybı gösterilebilmektedir. Ancak ek olarak eksik parçanın maternal kopya olduğunun gösterilmesi de istenirse FISH analizini müteakip bu bölgenin STR (short tandem repeat) analizi yapılmalı ve STR profili anneden ve babadan elde edilen profillerle karşılaştırılmalıdır. Ancak kliniğin bariz olduğu çoğu olguda bu sadece akademik bir değer taşır.
Ancak yukarıda belirtildiği gibi bazı Angelman sendromu vakalarında sitogenetik veya FISH analizleriyle mikro-delesyon saptanamayabilir. Bu sebeple, genetik analizde halen tercih edilen yöntem FISH olmakla beraber nadiren yöntemin yalancı negatif sonuç verebileceği bilinmelidir. Mikro-delesyonun olmadığı ancak klinik bulguların bariz olduğu olgularda ise ayrıca kromozom metilasyon analizi önerilebilir. UBE3A mutasyon analizi henüz rutin klinik uygulamaya girmemiştir. Ancak hastalığın etken gen(leri) kesin olarak saptandığında yakın bir gelecekte doğrudan genetik analize veya biyokimyasal analize dayalı daha hassas yöntemler geliştirilmesi mümkün olabilecektir.
Angelman sendromunda genetik analiz, hastalığın nadir görülmesinden ve henüz hastalarda tedaviye yönelik bir yöntem mevcut olmadığından dolayı, hastalara yalnızca tanı amaçlı testler olarak önerilmelidir. Hastalığın erken tanısında ve ayırıcı tanıda genetik analiz en kesin sonuç veren yöntemdir. Ancak prenatal ve yeni doğan tarama testleri veya taşıyıcılık testlerinin Angelman sendromunda yeri şimdilik sınırlıdır.
|
|
|||||||||||||||
